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调节小胶质细胞活性可以??减轻神经退行性疾病中的炎症

麻省总医院(MGH)的一组研究人员提议,针对称为小胶质细胞的免疫细胞中的免疫检查点(调节免疫系统活性的分子),可以减轻重要的神经退行性疾病(如阿尔茨海默氏病,帕金森氏症和肌萎缩性侧索硬化症(ALS)。在发表于《自然神经科学》十月号的评论文章中,他们讨论了在这些及其他神经退行性疾病中,小胶质细胞不受控制的活动如何导致神经退行性变。

“小胶质细胞具有三项基本功能:一种“前哨”功能,它可以检测并感知大脑内部的变化;“一种养育者”功能,它可以通过清除死亡细胞和碎片等动作来促进神经元的健康;以及一种“勇士”功能,可以保护大脑MGH免疫学和炎性疾病中心以及传染病科的医学博士Joseph El Khoury解释说。“在健康的大脑中,小胶质细胞的免疫检查点可以控制“战士”功能。破坏这些检查点会引发或传播神经变性。”

虽然小胶质细胞一直被认为是大脑的先天免疫细胞,但MGH团队是第一个根据细胞内基因表达模式描述这三种功能的团队。在详细介绍了小胶质细胞如何执行这些功能之后,作者回顾了该过程如何在几种神经退行性疾病中出现问题:

在阿尔茨海默氏病中,已知小胶质细胞聚集在淀粉样蛋白-β斑块周围,几种小胶质细胞基因的突变会增加患这种疾病的风险。小胶质细胞无法跟上淀粉样蛋白β的持续产生,导致炎症因子的释放,从而进一步损害细胞的“营养”功能,最终将它们转变为与疾病相关的形式,从而诱发持久的破坏性神经炎症。

在帕金森氏病中,已知激活的小胶质细胞在黑质中丰富,黑质是这种疾病中受损的大脑结构。PET研究表明,在疾病发展初期,炎症性小胶质细胞广泛存在,证据表明,在阿尔茨海默氏病中也出现了同样的“双刃剑”情况-最初,保护性小胶质细胞逃脱了调节,导致持续性破坏性神经炎症- -也发生在帕金森氏症中。

在ALS中,在患者大脑受损的神经元附近发现了炎症性小胶质细胞。在携带突变型SOD1基因的小鼠模型中,小数胶质细胞在疾病发作时具有保护作用,但在后期具有神经毒性。

研究人员还描述了最初的保护性小胶质细胞如何在多发性硬化症,亨廷顿氏病和其他几种神经退行性疾病中逃避调节并变得有害。

该团队确定了小胶质细胞中的三个潜在免疫检查点-Trem2,它可以调节所有三个功能。Cx3cr1,它调节前哨和养育者的功能,而progranulin通路也调节前哨和养育者的功能。有证据表明,阿尔茨海默氏病,ALS和其他疾病中Trem2和谷蛋白的调节异常。已知Cx3cr1会改变阿尔茨海默氏病,帕金森氏病,ALS和其他疾病的动物模型的病程。

癌症的免疫检查点疗法旨在抑制抑制免疫系统攻击肿瘤细胞的检查点,而神经退行性疾病的目标是激活可以减少并可能减少检查点的检查点,该疗法最近获得了诺贝尔医学奖。消除失控的神经炎症,使小胶质细胞恢复健康的神经保护状态。El Khoury及其同事现在正在努力增进对小胶质细胞如何促进神经退行性变的了解。

他说:“分析几种疾病状态下的小胶质细胞基因转录和调控模式,了解衰老和疾病进展如何改变这些模式,并将这些变化与小胶质细胞行为相关联是至关重要的。” “将研究从动物模型扩展到人类患者仍然是一个挑战,这将需要根据患者样品和其他成像和分析技术开发新的,可靠的细胞模型。将小胶质细胞整合到三维类器官中的新技术-生长的微型器官来自活体组织-是需要实现的关键的下一个突破。” El Khoury是哈佛医学院的医学副教授

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